薛建强|药物组合物专利初探

更新时间:2021/10/18 16:51:37点击:628 YIPEVENTS

9月15日-17日,由YIP Events及旗下新媒体“知产前沿”举办的“第六届中国医药知识产权峰会”在上海盛大召开,本次大会吸引了500余位医药IP人报名参与,同时有350余人线上参与直播观看。

9月15号广州嘉权专利商标事务所有限公司副总经理薛建强围绕“药物组合物专利初探”做了精彩的主题分享。

知产前沿新媒体将此次主题分享整理成文供医药企业知识产权从业人员参考学习。

引言——默默的组合物专利

就化药而言,可以在中国上市药品专利信息登记平台中登记的具体药品专利包括:化学药品(不含原料药)的药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利。

组合物专利在药品专利布局方面占据着重要地位,随着中国上市药品专利信息登记平台的发布,组合物专利也将日益更受重视。从仿制药和原研药竞争来说,仿制药要试图追赶原研药,最重要的就是从组合物(剂型)方面下功夫,想要真正做到药效一致,主要决定因素还是剂型问题,这也是CFDA力推“一致性评价”的原因和要求。

一、专利申请现状

在医药领域,组合物属于专利中常见的一种布局方式,例如,对于化合物专利而言,一般也会布局组合物的产品权利要求。因此,想要分析发明点在组合物本身的专利往往伴随着大量的检索噪音,难以进行准确分析。此处简单地从IPC分类号为A61K中与组合物相关的组进行检索,“IPC:(A61K31 OR A61K35 OR A61K36 OR A61K38 OR A61K39 OR A61K45 OR A61K47 OR A61K48 OR A61K49)”,检索结果有五百六十多万件专利。这其中,“A61K47(以所用的非有效成分为特征的医用配制品,例如载体、惰性添加剂)”,该大组聚焦于以非有效成分,因此本文选择其来管窥组合物专利。该大组检索结果数量约为七十五万多件。由此可见,就组合物专利数量来看,相关的专利布局还是很多的。

图1 A61K47专利公开(公告)量年度变化图

图1 为A61K47这一大组专利公开(公告)量年度变化图,可见,从2002年-2009年,专利公开(公告)量存在一个小的下滑,而从2010年开始到现在,这一领域的专利数量增长比较稳定,尤其在近几年呈现出逐步上升的趋势。

图2 A61K47专利申请(专利权)人区域分布图

就申请人的国别来说,目前美国的申请人对应的专利数量是最多的。图3是各国的年度申请量变化图和该大组的区域专利布局情况,可见,相较于美国,中国在近几年组合物专利方面已经呈现迎头赶上的趋势,并且数量已经超过美国。同时,从同族专利的布局来看,该大组下欧洲、日本、美国专利数量都是五十多万,中国也有将近四十多万。可以看出,在专利布局地域选择的考量中,申请人多数都选择进行了全球布局,客观上也反映了此类专利的重要性及申请人对组合物专利的重视程度。

图3各国的年度申请量变化图和A61K47的区域专利布局情况

图4 A61K47的专利申请人排名

从申请人(专利权人)排名图表中可以看出,排名在前列的并不是传统意义上做仿制药的主体,反而是一些做原研药的巨头,进一步佐证了组合物专利之重要性。

二、药物组合物的创造性标准

1.审查实践中药物组合物的创造性判断

对于专利授权而言,最重要的就是创造性。在《专利审查指南》中,对于组合物专利审查和授权的标准并未进行单独的明确规定,实际的审查标准大致如下:

(1)普通剂型之间的转变

•如果发明申请请求保护的药物组合物制剂与现有技术的技术方案相比,区别仅在于剂型的改变,其优于现有技术的效果是该类剂型本身固有的,且本领域技术人员制备该制剂没有技术困难,则该药物组合物制剂是显而易见的,不具备创造性。

•改变后的普通剂型的用途与现有技术实质不同时,该普通剂型本身通常也不具备创造性,这是因为用途的改变并不是由剂型的改变赋予或导致的

(2)处方优化的制剂

制剂处方的优化是制剂设计的标准程序,优化的方法,例如比较法、正交设计、人工智能与单纯优化等,均是本领域中的常规方法,由此得到的制剂对本领域技术人员来说一般是显而易见的,不具备创造性,除非申请人能够证明处方优化的制剂产生了意料不到的技术效果。

从上述标准可以看出对创造性的要求还是比较高的,在审查实践中审查员也确实会认为一般的组合物专利创造性高度并不高,因此授权条件比较苛刻,例如在联合用药的情形下,需要有协同增效;若非联合用药,属于单纯的配方选择,则往往要求具有意料不到的技术效果,众所周知,“意料不到的技术效果”基本上已经是在创造性审查中最高的要求了。

虽然从审查标准上来看,组合物专利授权确实有一定难度,但实践中通过合理的撰写以及对特性进行合理表征,还是有授权几率比较可观的。下表是简单统计的相关典型无效案例。其中有两个案例是维持有效,另外五件是全部无效,维持有效的其中一件专利特殊在于,专利权人未出席口审,而请求人在口审中放弃了新颖性和创造性的无效理由,这个无效案件就比较没有参考价值;还有一个专利被全部无效的案子,无效理由为“不支持”,“不支持”的情况往往是审查员认为的新创性范围大小问题,因“不支持”而被全部无效的案件也有其一定特殊性。

2.无效案例

表1 近来典型无效案例

*专利权人未出席口审,请求人口审中放弃新颖性和创造性的无效理由

(1)“不支持”无效案——鲁拉西酮案

技术效果:速溶性口服制剂,活性成分含量即使在较宽范围内变化时仍保持相同的溶出特性。

实施例:与实施例4相比,实施例13-15仅活性成分粒径不同,但实施例15的溶出特性与实施例4并不相似。从实施例可以看出,粒径分布和溶出特性关系比较大,但是在权利要求中对粒径的限定方式与实施例中对粒径的限定方式并不一样。

无效理由:活性成分粒径未进行特定限定。

启示:

  • “报喜不报忧“原则,撰写专利时应当选择能够支持权利要求的数据,不能“自己拆台”;
  • 适当分层次,多写几种技术效果;
  • 合理布局从属权利要求。

例如本案中,虽然在独权未对粒径进行限定,但是可以在从权中进行限定,从而能够在后续的修改中将从权的技术特征补到独权。但本案专利比较可惜,未在从属权利要求中对粒径进行(与说明书)一致的合理布局。

(2)维持有效——曲美他嗪案

对于经受了无效考验的曲美他嗪专利,我们看看它提供了什么启示。

首先该案独立权利要求简明清楚(clean and clear),从组成和含量上对组合物进行了限定,从权也进行了重重限定;布局了三个独权——产品、制备方法、用途,属于最标准的布局方式。

本案的实施例部分则从不同的配方实例和药效实验证明了包含了限定含量的羟丙甲纤维素的制剂在口服长效释放中的效果,很好地展现了此剂型的发明点,支持了权利要求。

三、托法替尼案

托法替尼是首个获FDA批准上市的Jak抑制剂,2012年获批上市,近年来年销量高达22亿美元,国内各大药企争相仿制。除普通片剂外,辉瑞在美国还上市了托法替尼的缓释片和口服溶液两种剂型,目前在中国还未上市。 缓释片方面:在中国,辉瑞于2020年5月向国家药监局提交了托法替尼缓释片的上市申请,8月齐鲁也提交缓释片剂型3类仿制药上市申请。另外,上海宣泰医药科技股份有限公司和石药集团欧意药业有限公司均已开展托法替尼缓释片的BE临床试验。辉瑞在国内于2014年提交了缓释剂的专利申请。这一剂型,国内有很多企业进行了仿制。

1.同族专利情况

托法西替尼口服缓释剂型的专利在全球主要国家都获得了授权;在中国,其母案于2020年年初被驳回后提起复审,现在还未见复审通知书,考虑到可能的后续诉讼流程,可以预期母案可能会处于长期未决的状态,而辉瑞基于母案还提出了一件分案申请,目前刚处于实审阶段。

该缓释剂型专利在中国受到了狙击,在实审阶段有公众多次提第三方意见,那么这件专利具体情况如何,其母案的审查结果是否合理,对我们有什么启示呢?

2.专利权利要求

CN105101952A公开文本包括114条权利要求,包括了药物剂型、疾病治疗方法等多条权利要求;其药物剂型中包括了大量的性能参数限定,以权利要求1为例,其为“每日一次的药物剂型,其包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体,其中所述剂型为持续释放剂型,且在向个体给药时具有约 27ng-hr/mL/mg 所给药托法替尼至约 42ng-hr/mL/mg 所给药托法替尼的给药后血浆浓度对时间曲线下平均面积以及约 10 至约 100 的几何平均血浆 Cmax/Cmin比率”。其它从属权利要求也包括了大量血药相关的性能参数限定,剂型本身的组成、含量等权28-40、45-46)相对较少。

3.专利实施例

本案的实施例对应发明共有12个,十分详细,甚至看起来可以按照实施例中的方法进行工业生产。但是实施例中涉及到的不同技术方案之间差别特别大,想要涵盖的内容特别多。而对于配方组分及其含量、片剂的结构对性质影响等缺乏深入的研究表征和对比文件。

4.母案实审情况

审查员在一通引用了对比文件1,指出了在创造性和授权客体方面的问题;二通问题同上;在三通审查员引用了不支持条款,表现出有一定的授权倾向。三通后,权利要求1限定了托法替尼和渗透原以及半透膜包衣,其它技术特征仍为性能方面的限定。

在本案收到多个公众意见的情况下,审查员在四通中继续指出本案得不到说明书的支持的缺陷,而申请人对于权利要求仅做了较小程度的修改,该案随后被驳回。

5.案情分析

本案与对比文件1(D1)区别较小,仅在于:1)权利要求1托法替尼含量为11mg,D1为10mg;2)权利要求1渗透原含量为60-85%;D1渗透原量低于权利要求1;3)权利要求1还限定了剂型的体内释放性质;D1公开了其在2.0 小时内少于10%的药物释放,在4.0-8.0 小时内多于80%的药物释放。

然而,D1还提到其托法替尼合适的量优选4-12mg。

D2公开了药物的释放速率与片芯的渗透压呈直接的正相关。为了控制药物的释放,渗透泵系统的内外环境的渗透压梯度需要重点优化。如果药物不能产生足够的渗透压,可以在制剂中加入渗透原。

权利要求1限定的Cmax/Cmin比率仅仅是组合物在个体体内所能达到的效果和/或参数,并非对组合物本身组分或组分含量的限定,即使经过测定二者确有不同,本领域技术人员也可以通过有限的实验,优化配方组成和含量,从而得到合适的体内释放参数,并不需要付出创造性的劳动。

另一方面,也没有证据表明权利要求1托法替尼和渗透原的量的选择以及上述体内释放性质的选择能够带来任何预料不到的技术效果。

该申请说明书中记载了D1,并认为D1存在缺陷:托法替尼的生物利用度随着释放持续时间延长而减小,在24小时时段期间托法替尼相对于JAK1/3信号传导的IC50的休药期时段随着持续释放剂型的释放持续时间延长而增加。并提出:为了提供托法替尼每日一次给药的最佳 PK 性质,优选持续释放的持续时间较短的剂型。

虽然该申请的说明书中给出了个别实施例能达到其声称的效果,然而,根据说明书的记载却无法得出是哪个或哪些剂型的成分、含量或结构技术特征使得其技术方案能达到所述效果。

此外,本案涉及的其它配方选择和剂型的结构特征也被现有技术所揭示。对比文件3(颜琨,梅兴国.渗透泵给药系统设计原理、关键技术与发展动态[J].国际药学研究杂志,2010,37(02):92-97.以下称D3)记载了,1982年就出现了推拉式渗透泵(PPOP, 即可挤压核心系统),此后又出现了和不对称膜渗透泵控释制剂。

D4(Keraliya AR, Patel C, Patel P, Keraliya V, Soni GT, Patel CR, Patel MM. Osmotic drug delivery system as a part of modified release dosage form. Int Scholarly Res Network 2012;2012:1–9)

与木糖醇渗透压最为接近的糖类就是山梨糖醇(即山梨醇),也就是说,所属领域技术人员在木糖醇的启示下,最容易想到的就是用山梨糖醇来替换木糖醇。此外,也没有证据表明山梨糖醇的选择和使用使得技术方案相对于使用包括木糖醇在内的其他糖类的技术方案产生了任何预料不到的技术效果。

6.总结托法替尼案-分析及启示

1)该案专利公开文本114条权利要求,69页说明书,实施例也比较详尽。申请人辉瑞公司属于国际原研药巨头,整体容易被认定成高价值的专利,因此同族专利大都是授权,在中国审查员在三通时实际也表现出了一定的授权倾向。

2)该案实施例缺乏系统性和可比性,在申请人对D1心知肚明的情况下,却没有体现从配方,即组合物组成及含量的角度分析出来选择怎样的组成配方能够实现较好的体内释放形式,而是大量使用性能限定的方式定义权利要求。

3)缺乏理论依据,有益效果从何而来?各种含量、物质的选择在专利中写的很详细,但是有益效果究竟是哪一个物质或者含量带来的,有怎样的理论依据都未在专利中体现。

4)实施例过于复杂,解决的问题过多,过于复杂。

托法替尼缓释制剂目前在中国没有上市,也没有授权专利,那么对于国内的企业也是介入和布局的机会。

四、权利要求特殊限定方式

就组合物专利而言,权利要求最好的限定方式是通过组成、含量及可能的结构特征进行限定,当然,也有其他的限定方式,例如:

(1)功能性限定(实审VS诉讼 认定方式不同)

实审中一般认为功能性限定是包含了所有能实现功能的方式,审查员容易提出“不支持“的质疑,即实审阶段一般是宽范围理解;但是在诉讼中主要看实施例是以哪种方式实施,以窄范围进行理解。因此功能性限定在我国有一定用处,但是作用存在不确定性。

(2)性能参数限定

性能参数是否能够使专利中的技术方案与现有技术明显区分开、对组合物本身的组成含量有哪些限定作用,这些是审查员经常质疑的点;另外在诉讼维权阶段还可能涉及到举证难的问题。

(3)制备方法限定

需要注意制备方法对组合物本身到底有哪些具体限定作用;举证中,如何验证涉嫌侵权方使用了专利中限定的制备方法。

(4)给药对象,给药方式

问题主要在于给药对象,给药方式是否对组合物本身有实质限定作用,我国明确对疾病的诊断治疗方法不授予专利权,审查员会认为给药对象,给药方式对于制药用途没有什么限定作用。实践中往往通过“试剂盒及说明“的形式进行撰写,以体现给药对象,给药方式特征。

五、关于组合物专利申请的心得:

对于组合物专利申请最重要的是在撰写中体现组合物的特点、优点,通过与现有技术对比证明具有预料不到的技术效果。具体可以从以下方面进行考虑和撰写

①讲好发明创造的科学故事;

不少申请人有这样的顾虑,担心将原理和机理讲清楚以后,反而被审查员利用,以说明本案专利是容易想到的。因此,同国外专利相比,国内专利的背景技术和发明内容部分显的格外单薄。然而,原理和机理其实是权利要求概括的最大依据,缺乏原理和机理,审查员只能认可根据实施例进行的非常有限的概括,很难得到合理的保护范围。事实上,审查员陈述现有技术是需要举证的,并不能直接引用本案专利中的相关内容。因此,合理撰写原理和机理绝对是利大于弊。并且,专利申请文件应当结合原理和机理进行清楚、完整的描述,说明书应当支持权利要求,整个申请文件应当至少能自圆其说。

②红花还需绿叶衬——创造性都是比较得出的,通过较早进行全面检索并确定“绿叶”,从而体现出创造性,更容易授权;

组合物专利本身属于一般意义上的改进型专利,在其创造性高度天然不足的情况下,合理设计和设置对比试验,有助于凸显发明点。

③首先说服自己,在撰写和答复中能更好地说服别人(知己知己)

答复审查意见应当在准确理解审查意见的基础上,针对审查员的重点关切,进行针对性的说理,提高答辩的“有效性”,答辩应当有理有据。

④技术手段与技术效果的统一——权利要求和实施例应当是能够互证的。

以权利要求为核心进行撰写和答辩,注意技术手段和技术效果的内在关系;尤其是在审查意见答辩的时候,应当注意针对权利要求中的技术特征,尤其是区别技术特征进行陈述和说理,避免割裂和不对应的情况。必要时,在答复审查意见时,可以考虑补充对比试验。

编辑:梵高先生