世宁刘永全 | 药品晶型专利授权、确权、侵权问题及趋势

更新时间:2021/9/28 16:28:08点击:554 YIPEVENTS

9月15日-17日,由YIP Events及旗下新媒体“知产前沿”举办的“第六届中国医药知识产权峰会”在上海盛大召开,本次大会吸引了500余位医药IP人报名参与,同时有350余人线上参与直播观看。

9月16号上午,北京世宁律师事务所合伙人刘永全律师围绕“药品晶型专利授权、确权、侵权问题及趋势”做了精彩的主题分享,刘永全律师具备深厚的技术背景,获得生物化学博士学位,从事科研工作达12年之久,对药物研发和专利申请与授权过程相当熟悉,他代理过许多疑难案件,其中有2件案件入选最高人民法院评选的年度10大知识产权案件,另外还有4件案件入选最高人民法院评选的50大典型案例。

知产前沿新媒体将刘永全律师发言内容整理成文章,供交流学习。本次报告包括确权案件总体情况介绍、晶型专利分类和创造性评价方法、典型案例简介、补充实验数据相关问题和侵权程序可能涉及的问题简述这五部分内容。

一、确权案件总体情况介绍

1.1 确权案件情况汇总

图1.1

图1.1的样本选取自2016年至2021年药物晶型的无效案件及行政确权案件,由图可知,无效程序中,被宣告全部无效和部分无效的专利将近占到八成,在这些被宣告全部无效和部分无效的案件中,专利权人提起行政诉讼的案件大概占到了这些案件的四分之一。

但是,以上数据并不能反映药物晶型专利确权案件的最新趋势。最近一年多的最新趋势显示,与其他医药专利一样,药物晶型专利被认定无效的难度越来越大。

1.2 请求人主张无效的理由

图1.2 无效请求人请求理由

从无效请求人针对专利提出的无效理由来看,主要集中在权利要求书不能得到说明书支持、专利说明书公开不充分以及创造性和新颖性等问题上。

1.3 宣告专利无效的理由

图1.3

从宣告专利无效的理由看,无论专利局复审和无效审理部作出的无效决定,还是行政诉讼一审法院(北京知识产权法院)和二审法院(最高院)作出的后续判决,所依据的理由都是《专利法》第22条第3款。由此可见,创造性是晶型专利无效案件中最关键的一项无效理由。

1.4 无效决定被维持的情况

从判决结果来看,专利无效行政诉讼中,一审法院(北京知识产权法院)均支持了专利局复审和无效审理部作出的无效决定,最高院二审也都支持了无效决定和一审判决。

当然,以上分析结论来自2016年至2021年可以公开查到的无效决定以及行政判决。至于国家知识产权局最近作出的无效决定后续是否会被法院的判决维持,还需要等待一段时间才能够看到相关的判决结果。

二、晶型专利分类和创造性评价方法

晶型专利主要分为新化合物的新晶型、已知化合物的新晶型和晶型的制备方法这三类,每类晶型专利的创造性评价方法有所不同。

2.1新化合物的新晶型的创造性评价方法

评价新化合物的新晶型专利的创造性一般遵循以下两个步骤:

第一,先评价化合物是否具备创造性,若化合物有创造性,则其晶型当然有创造性;

第二,若化合物无创造性,则进一步分析其晶型是否有创造型性。

上述判断方法,在最近的行政判决中得到了确认。在“替格瑞洛案”【(2019)最高法知行终33号】中,最高院指出,被诉决定和原审判决都是在先讨论化合物的创造性的基础上,再讨论该化合物某一晶型的创造性,这种判断方法符合研发实践,且符合创造性的整体判断原则。

2.2 已知化合物新晶型的创造性评价方法

涉及晶型专利的大量案例集中在已知化合物的新晶型这类专利上,该类专利的创造性标准相对明确,即,需要取得预料不到的技术效果才能被认定为具有创造性。

在该类专利宣告无效的案件中,举证责任分配规则一般是请求人提出专利无效申请,请求认定某一专利无效,然后由专利权人举证证明该专利具有预料不到的技术效果。目前,司法实践中最新的做法是,要求在专利权人证明专利技术具有预料不到的技术效果之前,由请求人先证明对比文件的技术效果。对于这种做法对案件的影响,下面会进行展开分析。

2.3晶型制备方法的创造性评价

实务中涉及该类专利创造性评价的案件很少,从仅有的案例看,其评价标准相对清晰,即重点考察专利方案的非显而易见性。

第39147号无效决定依据的标准就是非显而易见性。该案中,无效决定认为,涉案专利的权利要5(晶型的制备方法)与请求人提交的证据6使用的结晶溶剂体系不同。证据6使用的碳酸氢钠饱和溶液,其中水是形成单水合物晶型的必需溶剂,而涉案专利使用的甲基叔丁基醚是一种弱极性有机溶剂,二者性质差异大,本领域技术人员没有动机使用一种不含水的弱极性有机溶剂来代替碱性水溶液,也没有证据表明这种替换属于公知常识。因此,无效决定据此认定权利要求5具有创造性。

三、典型案例介绍:已知化合物的新晶型

3.1 仑伐替尼案——未证明预料不到的综合技术效果

该案中,南京正大天晴制药有限公司(请求人1)和齐鲁制药有限公司(请求人2)申请宣告卫材R&D管理有限公司持有的专利无效。该专利要求保护仑伐替尼甲磺酸盐结晶C(专利晶型),无效决定分别比较了专利晶型与其他种类的盐相比的溶解性(初期溶解速度)、生物利用度、吸湿性、固体稳定性,并认为专利晶型在这些方面均未产生预料不到的技术效果。

该案中,专利权人还主张本专利取得了预料不到综合技术效果。无效决定认为本专利记载的实验数据以及后续的补充实验数据,均没有完整体现上述四个方面的综合效果。在案证据不足以支持专利晶型的综合效果优于其他盐/晶型。

据此,专利局复审和无效审理部作出第49520号无效决定,宣告该专利权全部无效。

3.2 沃替西汀案系列1——有预料不到的综合技术效果

该案中,扬子江药业集团有限公司请求宣告H.隆德贝克有限公司持有的201210034695.6号专利无效。与仑伐替尼案不同,该案中,由于权利人证明了部分晶型具有预料不到的综合技术效果,专利局复审和无效审理部作出第49382号无效决定,宣告专利权部分无效,维持了其中具有预料不到技术效果的晶型权利要求有效。

该案中,涉案专利的说明书记载了包括沃替西汀氢溴酸盐在内的9种盐型,其中氢溴酸盐公开了5种结晶。专利实施例3b给出了沃替西汀游离碱晶体的制备,采用的结晶方法是常规结晶方法。无效决定认为,请求人提交的证据15教导晶型较非晶型不易吸湿,因此,该游离碱晶体的非吸湿效果是可以预期的,相应的技术方案没有取得预料不到的技术效果,有关的权利要求应被宣告无效。

与实施例3b相比,氢溴酸盐α晶体、β晶体和γ晶体的熔点和吸湿性均有所增大,这与本领域技术人员所预期的趋势一致。但是,对于化学组成相同的氢溴酸盐而言,α和β晶体在保持较高熔点(稳定性)的基础上,保持了较低的吸湿性和较高的水溶性,这一综合性能是本领域技术人员所无法预料的。在此基础上,无效决定维持了与沃替西汀氢溴酸盐α晶体有关的权利要求有效。

该案启示我们,如果专利文件有扎实的数据基础,更容易主张和证明预料不到的技术效果。

3.3 西格列汀案——比较对象的选择——有水物结晶/无水物结晶

西格列汀案中,请求人石药集团欧意药业有限公司请求宣告默沙东公司的专利无效。

该案中,无效决定(第48334号无效决定)指出,不能直接将无水物结晶视为成盐成晶后的一般水平与含水物结晶混杂进行比较,因为其中水分子的存在,将会使二者在性能(如稳定性等)上存在较大差别。故判断本专利西格列汀磷酸二氢盐单水合物的技术效果是否可以预期,就目前的证据而言,只能以盐酸结晶一水合物的技术效果为基础。涉案专利二氢磷酸盐结晶单水合物的失水温度在100℃以上,相当于自由水的蒸发温度,几乎是对比文件中盐酸盐结晶一水合物的2倍,这是本领域技术人员基于请求人提供的在案证据所无法预期的。基于这一认定,无效决定维持了与西格列汀磷酸二氢盐结晶单水合物相关的权利要求有效。

3.4 沃替西汀案系列2——请求人举证责任

南京华讯知识产权顾问有限公司(请求人1)和扬子江药业集团有限公司(请求人2)提出无效请求,请求宣告H.隆德贝克有限公司获得授权的200780022338.5号专利无效。该案指出了了请求人应当承担的举证责任,在请求人未完成举证责任的情况下,涉案专利最终被维持有效。

该案中,无效决定(第48337、48339号无效决定)指出,预料不到技术效果的判断涉及三个方面,一是要确认本专利的技术效果,二是要确认最接近现有技术的技术效果,三是将二者进行对比。在请求人没有举证证明最接近现有技术的技术效果的情况下,应当由请求人承担无法证明“本专利的技术效果可以预期”的法律后果。

3.5 卢卡帕利案——请求人举证责任的强化

南京华讯知识产权顾问有限公司请求宣告辉瑞公司的专利无效。第49639号无效决定指出,面对请求人主张的本专利相对于现有技术不具备创造性的无效理由,在专利权人已在说明书中公开了发明产生的技术效果并据此主张发明实际解决的技术问题的前提下,如果请求人欲否定上述技术效果,则应当承担相应的举证责任。

在请求人没有证据否定上述技术效果,现有技术又没有给出具体的技术启示的情况下,无效决定最终认定涉案专利具有创造性。

3.6 卡利拉嗪案——补充数据证明预料不到的效果

浙江京新药业股份有限公司请求宣告吉瑞工厂的专利无效。该案中,专利局复审和无效审理部根据专利权人补充的实验数据,认定卡利拉嗪单盐酸盐I型晶型相比其他盐型表现出本领域技术人员难以预期的高纯度,综合可接受的稳定性和相比游离碱改善的溶解度,具有预料不到的技术效果,有创造性。

最终,专利局复审和无效审理部作出第47087号无效决定,维持涉案专利权有效。

四、补充实验数据相关问题

4.1 补充实验数据相关规定

《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定(一)》对补充实验数据的运用进行了规定,该司法解释第十条规定:“药品专利申请人在申请日以后提交补充实验数据,主张依赖该数据证明专利申请符合专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等规定的,人民法院应予审查。”;第十一条规定:“当事人对实验数据的真实性产生争议的,提交实验数据的一方当事人应当举证证明实验数据的来源和形成过程。人民法院可以通知实验负责人到庭,就实验原料、步骤、条件、环境或者参数以及完成实验的人员、机构等作出说明。”

《专利审查指南》第二部分第十章第3.5节列举了两个医药化合物专利方面的例子,来说明补充实验数据可以被接受的情形。

4.2证据形式的相关规定

当前,我国法院放宽了对域外证据的认证条件,根据《最高人民法院关于知识产权民事诉讼证据的若干规定》第九条规定,在一方当事人提供证人证言对证据的真实性予以确认,且证人明确表示如作伪证愿意接受处罚的情况下,另一方当事人仅以该证据未办理认证手续为由提出异议的,人民法院不予支持。

另外,实验数据的一大特殊性在于这些数据是否真实可靠是可以通过实验进行再现而得到验证的,即具有可验证性。因此,当事人对实验数据的一些常规质疑,例如域外实验没有被认证、单方实验、实验人员有利害关系以及证人未出庭作证等等,在将来的案件中,这些质疑将很难被采信。

4.3 替格瑞洛案——(2019)最高法知行终33号

该案通过一正一反的对比论证方式,阐述了补充实验数据的积极条件和消极条件。一方面,在原专利申请文件明确记载或者隐含公开了补充实验数据拟直接证明的待证事实的情况下,应当允许使用补充实验数据证明上述待证事实。另外一方面,当事人不能通过补充实验数据来弥补原专利申请文件的固有内在缺陷。

易言之,如果专利文件对技术效果有文字记载,那么就满足使用补充实验数据的条件。该案中,涉案本专利说明书的“背景技术”部分0005段记载:“所述化合物作为P2T受体(P2YADP或P2TAC)拮抗剂呈现出高的效能。并且还具有令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率”。补充实验数据拟证明“令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率” ,这样的补充实验数据应予接受和审理。

此外,该判决进一步指出,补充实验数据的提供者与专利权人具有雇佣等利害关系,符合研发规律和研发实践,其不应构成对补充实验数据不予采纳的绝对理由。

4.4 卢卡帕利案——49639号无效决定

该案中,权利人提交的反证3是Jeffrey. B.Etter博士出具的书面证言,专利权人在欧洲异议程序中提交了同样的证言,其中包括补充实验数据。口头审理后,专利权人补充了上述证言的公证认证文件。证人未出席口头审理。

合议组认为,本案审理时间处于新冠疫情期间,证人不出庭作证属于可以接受的正当理由。在有书面证言和履行公证认证手续的情况下,反证3可以作为定案依据。

此外,合议组允许专利权人利用补充实验数据证明非吸湿性、晶型稳定性这些技术效果。这是因为,涉案专利在研究过程中关注了卢卡帕利樟脑磺酸盐尤其是S-樟脑磺酸盐多晶型物A的非吸湿性和晶型稳定性,与这两方面有关的补充实验数据是可以接受的。

但是合议组没有接受专利权人使用补充实验数据来证明化学稳定性、水溶性和溶出速度,原因是涉案专利在研究过程中没有关注这些技术效果。

4.5 卡利拉嗪案——47087号无效决定

该案中,专利权人提交的反证1-2是专利权人在本专利同族专利的欧专局审查过程中提交的部分答复文件。请求人认可其形式真实性,对其数据本身的真实性存疑,但请求人未提供充分证据表明相关数据存在造假或者不真实。经核实,合议组对反证1-2的真实性予以确认,并将其作为定案依据。

上述情况说明,同族专利审查过程中提交的实验数据文件,在没有经过公证、认证的情况下,专利局复审和无效审理部也可以确认其真实性并接受这样的证据资料。

合议组在无效决定中认为,如果结合说明书的整体内容,能够确信专利权人在申请日前已经关注某技术效果且应当已经针对该技术效果进行了研究,则可以接受针对该技术效果的补充实验数据。涉案专利指出单盐酸盐可以最高收率和最高纯度被制得,研究了单盐酸盐的收率、熔点,并采用了多种分析方式(TG、DSC、FT-IR等)对单盐酸盐进行了分析。这些内容证明专利权人在申请日前已经关注单盐酸盐纯度以及应当已经针对该技术效果进行了研究,因此,可以接受关于单盐酸盐纯度的补充实验数据。

4.6 恩格列净案——第47428号无效决定

该案中,专利权人希望通过反证证明,化合物本身具有极低的SGLT-1抑制活性,而对SGLT-2具有高选择性抑制活性。而合议组则认为,根据涉案专利及其引证文件,本领域技术人员仅能认识到化合物具有一般的SGLT-2抑制活性,不会意识到化合物在具备SGLT-2抑制活性的同时,具有极低的SGLT-1抑制活性。因此,合议组没有接受上述的补充实验数据。

专利权人主张,本案补充实验数据的情形符合《审查指南》第二部分第十章第3.5节的例1 (说明书记载化合物A具备降压作用,未记载数据,通过补充数据予以证明)。合议组则认为:(1)补充实验数据应当符合《专利法》第九条规定的先申请原则;(2)补充实验数据需要符合《审查指南》规定的“补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域人员能够从专利申请公开的内容得到的”。本案补充实验数据不符合该规定,与上述第3.5节例1的情况并不一致。

4.7 小结

①补充实验数据的标准进一步清晰和明确,为专利权人补充实验数据提供了指引和便利;

②公证认证手续不是必须要进行的步骤,减少了外国权利人的负担;

③欲否定预料不到的技术效果,有可能需要先证明对比文件的技术效果,请求人需要承担更多证明工作;

④技术效果的评价更为精细,包括用于对比的技术方案的确定、单项技术效果、综合技术效果等;

⑤晶型专利的无效程序,将更加精细化、复杂化,专利权人和请求人之间的交锋会更为激烈。

五、侵权程序问题简述

5.1 6-羟基-2-萘甲酸案

由于前述专利确权、授权行政案件中已经解决了药物专利侵权案件中的大多数问题,因此我国司法实践中,法院审理的该类专利的侵权案件数量很少。检索到的(2011)浙金知初字第193号民事判决是浙江省金华市中级人民法院于2013年作出的判决,涉及原告苏州思睿屹新材料股份有限公司诉被告衢州英特高分子材料有限公司的专利侵权案件,一审判决认定被告侵权。

该案中,根据权利要求6的记载,涉案专利的保护范围应为6-羟基-2-萘甲酸晶体的X射线衍射结果图具有图1、2、4、6或9所示的峰,经比较,法院保全的产品和被告自行提交鉴定的产品与涉案专利权利要求6中图1、2、4、6、9中代表性X射线衍射角2θ的数值差距在0.1或0.2之内,这种差别属于检测误差。最终,法院认定被控侵权产品落入原告涉案专利的保护范围。

5.2 药品晶型专利侵权诉讼可能涉及的问题

根据药品领域的常识,很难通过最终的制剂(可以直接使用的药品)确定药物活性成分的晶型。制剂中通常含有大量的辅料,药物的活性成分混合在辅料中,难以分离和鉴定。或者药物的活性成分已经溶解在溶剂中,不再以晶型状态存在。

基于上述情况,原告在诉被告侵权时,可以申请法院从国家药监局调取药品申报资料,基于申报资料记载的信息,确定被控产品使用的晶型。

进一步的,还可以申请法院进行证据保全,包括保全原料药的生产和检验记录,原料药样品,以及申请做司法鉴定。

被告则可以通过现有技术抗辩、不侵权抗辩等主张没有侵犯专利权,以及通过发起无效程序进行反制。

在侵权认定方面,晶型专利的授权主要依赖预料不到的技术效果,技术效果和特定晶型之间有比较紧密的联系,这种情况导致等同侵权的适用空间不大。


作者:刘永全
编辑:梵高先生